[摘要] 目的 探讨多囊卵巢综合征（PCOS）合并亚临床甲状腺功能减退（SCH）的患者胰岛素抵抗及脂代谢特征。 方法 选择 2015年9月～2016年10月在首都医科大学附属北京妇产医院内分泌门诊就诊的200例PCOS患者分为两组：41例合并亚临床甲减的研究组（SCH-PCOS组）和159例甲状腺功能正常的对照组（EU-PCOS组）；比较两组的临床特征、性激素水平、空腹胰岛素水平及血脂参数。 结果 SCH-PCOS组体重指数（BMI）、空腹胰岛素（FIN）及稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均大于EU-PCOS组，差异有统计学意义（P < 0.05）。血脂参数轻度异常，但差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 PCOS合并SCH比甲状腺功能正常的PCOS患者存在更严重的肥胖及胰岛素抵抗。
[关键词] 多囊卵巢综合征；亚临床甲状腺功能减退；胰岛素抵抗；脂代谢
[中图分类号] R711.75 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0068-04
[Abstract] Objective To evaluate the characteristics of insulin resistance and lipid metabolism of PCOS patients with SCH. Methods A total of 200 patients with PCOS were recruited at the Department of Endocrinology， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital from September 2015 to October 2016. And they were divided into two groups： 41 cases of subclinical hypothyroidism （SCH-PCOS group） as study group and 159 cases of normal thyroid function （EU-PCOS group） as control group. The clinical features， sex hormone levels， fasting insulin levels and serum lipids between the groups were investigated. Results Body mass index （BMI）， fasting insulin （FIN） and homeostatic model assessment -insulin resistance （HOMA-IR ） were higher than those in SCH-PCOS group （P < 0.05）. Lipid metabolism was slightly abnormal， but the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The analysis indicates that PCOS complicated with SCH patients have more severe obesity and insulin resistance than those with normal thyroid functions.
[Key words] Polycystic ovary syndrome； Subclinical hypothyroidism； Insulin resistance； Lipid metabolism
多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌和代谢紊乱性疾病，相关发病因素以胰岛素抵抗为主，呈高度异质性，与脂代谢异常、代谢综合征以及2型糖尿病和心血管疾病的发生相关[1]。甲状腺激素参与机体多种物质新陈代谢，通过下丘脑-垂体-卵巢轴的发挥对性腺发育及女性生殖内分泌功能的调节作用。在发病危险因素、临床特征和病理生理等方面，PCOS和甲状腺疾病有相似之处，如肥胖及糖脂代谢紊乱等[2]。有研究报道亚临床甲减（subclinical hypothyroidism，SCH）在PCOS患者中的发病率较健康女性明显增高，且伴随着内分泌和代谢失调[3]，而关于PCOS合并SCH时胰岛素抵抗及代谢状况却颇有争议[4-5]。本研究旨在探讨PCOS合并SCH的患者是否具有更严重的胰岛素抵抗及脂代谢紊乱，为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2015年9月～2016年10月在首都医科大学附属北京妇产医院（以下简称“我院”）内分泌门诊就诊的200例PCOS患者。将合并SCH患者41例设为研究组（SCH-PCOS组），年龄23～36岁；甲状腺功能正常的PCOS患者159例，设为对照组（EU-PCOS组），年龄18～40岁。
1.2 诊断标准
PCOS诊断标准依据欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的（ESHRE/ASRM）鹿特丹专家会议标准[6]：①稀发排卵/无排卵；②高雄激素的临床表现（痤疮、多毛、脱发等）/高雄激素血症；③卵巢多囊样改变，符合上述3项中任何2项，即可诊断PCOS。SCH诊断标准：促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平高于正常值上限（我院实验室参考值上限为4.78 μU/mL），血清总甲状腺素（total thyroxin，TT4）和血清游离甲状腺素（serum free thyroxine，FT4）水平在正常范围[7]。
1.3 纳入标准
SCH-PCOS组同时符合PCOS及SCH诊断标准；EU-PCOS组符合PCOS诊断标准同时TSH<4.78 μU/mL；本研究获得我院医学伦理委员会批准，所有受试对象签署知情同意书。
1.4 排除标准
肾上腺皮质增生；柯兴氏综合征；肾上腺及卵巢分泌雄激素的肿瘤；卵巢早衰及甲亢、甲减、糖尿病等内分泌疾病；近3个月未使用过可能影响观察指标的药物且无其他急慢性基础疾病。
1.5 检查及检测方法
由同一研究者对所有受试者进行体格检查，测量身高、体重、腰围及臀围，计算体重指数（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-hip ratio，WHR）。其中，BMI=体重/身高2（kg/m2），WHR=腰围/臀围。
于月经周期的第2～4天或闭经超过3个月未使用孕激素撤血情况下，抽取静脉血检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、睾酮（testosterone，T）、催乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（Estrogen 2，E2）。空腹采集静脉血检测空腹胰岛素（fasting serum insulin，FIN）、空腹血糖（fasting blood sugar，FBG）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、血清总三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine，TT4）、TT4、FT4、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT4）、总胆固醇（total cholesterol，CHO）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），其中TSH参考值為0.55～4.78 mU/L（我院实验室标准）。计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×INS）/22.5。
1.6 统计学方法
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验或非参数检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 SCH-PCOS组和EU-PCOS组基础特征及性激素指标比较
SCH-PCOS组BMI大于eu-PCOS组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。两组年龄、WHR及性激素水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
2.2 SCH-PCOS组和EU-PCOS组胰岛素及血脂参数比较
SCH-PCOS组FIN水平及HOMA-IR显著高于EU-PCOS组，差异有统计学意义（P < 0.05）。CHO、TG、LDL-C水平高于EU-PCOS组，HDL-C较EU-PCOS组降低，但差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
3 讨论
PCOS常伴肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝病、多种内分泌异常等[8]，目前的研究包括临床、生物化学、分子生物学及遗传学等[9-11]，它与内分泌系统另一常见病——甲状腺功能减退（hypothyroidism，HT）和SCH的关系也是热点。甲减时，机体代谢过程降低，通过各种机制导致月经失调、不孕、PCOS等妇科内分泌疾病。同时，机体能量平衡、脂质及葡萄糖等代谢均需甲状腺激素的调节；当甲状腺功能异常时，会导致机体多种代谢异常[12]，因此PCOS诊断应排除甲减。SCH不具备特异的临床症状和体征，主要依赖实验室诊断，合并SCH不作为PCOS诊断的排除标准[13]。
本次研究结果显示SCH合并PCOS组的BMI大于甲功正常组（P < 0.05），提示PCOS合并SCH时肥胖更严重。Gutch等[14]认为甲状腺激素上调了与静息能量消耗相关的代谢途径，因此肥胖和甲状腺功能相关。Tagliaferri等[3]发现：PCOS患者中亚甲减的发生率为14%，明显高于健康对照组（1%），此类患者易合并内分泌及代谢异常，且随着体重的增加而加重。
本研究数据分析还表明合并亚甲减的PCOS组胰岛素抵抗程度明显较甲状腺功能正常PCOS组严重（P < 0.05）；虽然脂代谢异常也呈加重趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05）。SCH的主要危害是血脂代谢异常及其导致的动脉粥样硬化，其次有发展为临床甲减的可能，妊娠期亚临床甲减可能会影响后代智力等[7]。Enzevaei等[15]研究了75例PCOS患者，其中19例合并SCH，与甲状腺功能正常PCOS患者对比后，未发现SCH与胰岛素抵抗有相关性。但有更多的研究与本研究结果相似，如岳芳芝等[16]研究了321名初诊为PCOS的女性，合并SCH时具有更严重的内分泌异常、血脂异常和内脏性肥胖。Lu等[17]也认为PCOS合并SCH患者的胰岛素抵抗及代谢综合征的发生率增高，并且对氯米芬的促排卵治疗反应较差。
目前，就PCOS合并SCH时临床筛查及干预问题存在争论。一项Meta研究分析显示：HOMA-IR在合并SCH的PCOS患者中明显升高，PCOS合并亚甲减只是胰岛素抵抗加重，但是脂代谢异常较轻，短期内不具备临床重要性[18]。但Morgante等[19]持不同观点，认为有肥胖及胰岛素抵抗的PCOS患者中SCH的患病率升高；胰岛素增敏剂治疗6个月后，TSH水平显著降低，有利于此类患者的预后。Trummer等[20]发现，经甲状腺激素补充治疗后甲功正常的PCOS合并SCH患者的收缩压、BMI、TSH、HDL水平与未治疗的患者相比差异显著，SCH以及TSH水平升高在PCOS患者中比较常见且与不良代谢密切相关，主张诊断为PCOS的女性应该筛查甲状腺功能并积极干预。也有证据支持左旋甲状腺素治疗能明显降低SCH患者的CHO和LDL水平[21]，并能改善心血管疾病预后[22]。
基于本研究結果及以上分析，当PCOS合并SCH时存在更严重的肥胖及胰岛素抵抗，脂代谢异常较单纯PCOS患者也呈加重趋势，因SCH无明显临床症状，更应引起临床医生重视，对于PCOS患者应常规筛查甲状腺功能，合并SCH时应定期监测，并酌情干预，以期降低近远期并发症并改善临床预后。
[参考文献]
[1] Delitala AP，Capobianco G，Delitala G，et al. Polycystic ovary syndrome，adipose tissue and metabolic syndrome [J]. Arch Gynecol Obstet，2017，296（3）：405-419.
[2] Singla R，Gupta Y，Khemani M，et al. Thyroid disorders and polycystic ovary syndrome：an emerging relationship [J]. Indian J Endocrinol Metab，2015，19（1）：25-29.
[3] Tagliaferri V，Romualdi D，Guido M，et al. The link between metabolic features and TSH levels in polycystic ovary syndrome is modulated by the body weight：an euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp study [J]. Eur J Endocrinol，2016， 175（5）：433-441.
[4] Trakakis E，Pergialiotis V，Hatziagelaki E，et al. Subclinical hypothyroidism does not influence the metabolic and hormonal profile of women with PCOS [J]. Horm Mol Biol Clin Investig，2017，31（3）.
[5] Lu YH，Xia ZL，Ma YY，et al. Subclinical hypothyroidism is associated with metabolic syndrome and clomiphene citrate resistance in women with polycystic ovary syndrome [J]. Gynecol Endocrinol，2016，32（10）：852-855.
[6] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）[J]. Hum Reprod，2004，19（1）：41-47.
[7] 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.甲状腺疾病诊治指南—甲状腺功能减退症[J].中华内科杂志，2007，46（11）：967-971.
[8] Anagnostis P，Tarlatzis BC，Kauffman RP. Polycystic ovarian syndrome （PCOS）：long-term metabolic consequences [J]. Metabolism，2017，10（17）：30 274.
[9] Xu H，Han Y，Lou J，et al. PDGFRA，HSD17B4 and HMGB2 are potential therapeutic targets in polycystic ovarian syndrome and breast cancer [J]. Oncotarget，2017，13，8（41）：69 520-69 526.
[10] Kiranmayee D，Kavya K，Himabindu Y，et al. Correlations between anthropometry and lipid profile in women with PCOS [J]. J Hum Reprod Sci，2017，10（3）：167-172.
[11] Petta S，Ciresi A，Bianco J，et al. Insulin resistance and hyperandrogenism drive steatosis and fibrosis risk in young females with PCOS [J]. PLoS One，2017，12（11）：e0 186 136.
[12] Delitala AP，Fanciulli G，Pes GM，et al. Thyroid hormones，metabolic syndrome and its components [J]. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2017，17（1）：56-62.
[13] de-Medeiros SF，Yamamoto MMW，de-Medeiros MAS，et al. Should subclinical hypothyroidism be an exclusion criterion for the diagnosis of polycystic ovary syndrome？[J]. J Reprod Infertil，2017，18（2）：242-250.
[14] Gutch M，Rungta S，Kumar S，et al. Thyroid functions and serum lipid profile in metabolic syndrome [J]. Biomed J，2017，40（3）：147-153.
[15] Enzevaei A，Salehpour S，Tohidi M，et al. Subclinical hypothyroidism and insulin resistance in polycystic ovary syndro me：is there a relationship？[J]. Iran J Reprod Med，2014，12（7）：481-486.
[16] 岳芳芝，張冬梅，龚斐，等.多囊卵巢综合征患者亚临床甲状腺功能减退与其内分泌代谢特征的关系[J].中南大学学报：医学版，2017，42（8）：940-946.
[17] Lu YH，Xia ZL，Ma YY，et al. Subclinical hypothyroidism is associated with metabolic syndrome and clomiphene citrate resistance in women with polycystic ovary syndrome [J]. Gynecol Endocrinol，2016，32（10）：852-855.
[18] Pergialiotis V，Konstantopoulos P，Prodromidou A，et al. Management of endocrine disease： the impact of subclinical hypothyroidism on anthropometric characteristics，lipid，glucose and hormonal profile of PCOS patients：a systematic review and meta-analysis [J]. Eur J Endocrinol，2017，176（3）：R159-R166.
[19] Morgante G，Musacchio MC，Orvieto R，et al. Alterations in thyroid function among the different polycystic ovary syndrome phenotypes [J]. Gynecol Endocrinol，2013，29（11）：967-969.
[20] Trummer C，Schwetz V，Giuliani A，et al. Impact of elevated thyroid-stimulating hormone levels in polycystic ovary syndrome [J]. Gynecol Endocrinol，2015，31（10）：819-823.
[21] Li X，Wang Y，Guan Q，et al. The lipid-lowering effect of levothyroxine in patients with subclinical hypothyroidism：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Clin Endocrinol （Oxf），2017， 87（1）：1-9.
[22] Hassan A，Altamirano-Ufion A，Zulfiqar B，et al. Sub-clinical hypothyroidism and its association with increased cardiovascular mortality：call for action [J]. Cardiol Res Pract，2017，8（2）：31-35.
推荐访问： 胰岛素 代谢 抵抗 临床 患者