[摘要] 妊娠期糖尿病是指妊娠期首次发生或首次识别的程度不同的葡萄糖不耐受,是一种多基因遗传的内分泌代谢疾病。WHO将妊娠期糖尿病列为与1、2型糖尿病并列的一个独立类型。为改善母、婴结局,应尽量将孕妇血糖控制在正常范围,血糖水平已经成为孕期饮食治疗与监护的关键评价标准。事实上,妊娠期糖尿病患者除糖代谢异常外,还存在脂类代谢、蛋白质代谢和微量元素代谢的异常。为了胎儿正常生长发育及母婴的远期健康,维持孕妇体内正常的糖、脂、蛋白质、微量元素代谢是不可忽视的。
[关键词] 妊娠期糖尿病; 糖代谢; 脂代谢; 蛋白质代谢; 微量元素代谢
[中图分类号] R587.1; R589; R714.25[文献标识码] A[文章编号] 1671-7562(2010)01-0082-04
doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2010.01.026
Metabolic changes in gestational diabetes mellitus
WANG Yan-ping, WANG Yao
(School of Clinical Medicine, Southeast University, Nanjing 210009, China)
[Abstract] Gestational diabetes mellitus(GDM) refers to the occurrence or first recognition during pregnancy for the first time with varying degrees of glucose intolerance, is a multi-gene inherited endocrine and metabolic diseases. WHO classified GDM as a separate type to type 1, type 2 diabetes in parallel. In order to improve maternal and neonatal outcomes, maternal blood glucose should be controlled to the normal range, blood glucose levels during pregnancy has become the key to dietary treatment and monitoring evaluation criteria. In fact, GDM patients with abnormal glucose metabolism in addition, there are also lipids, protein and trace elements. In order to meet the normal fetal growth and the long-term health of mother and child, pregnant women maintain normal sugar, fat, protein, trace element metabolism can not be ignored.
[Key words] gestational diabetes mellitus; glucose metabolism; lipid metabolism; protein metabolism; trace element metabolism
妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期间发生或首次识别的程度不同的葡萄糖不耐受,它是一种多基因遗传的内分泌代谢疾病。1979年,WHO将GDM列为与1、2型糖尿病并列的一个独立类型。澳大利亚2005年一项前瞻性、随机对照研究ACHOIS表明[1],妊娠期高血糖的控制可以明显降低GDM者死胎、肩难产、产伤等围生期并发症的发生。他们认为,为改善GDM孕妇母、婴的结局,应尽量将孕妇血糖控制到正常范围。血糖水平已经成为孕期饮食治疗与监护的关键评价标准。事实上,GDM患者除了糖代谢异常外,还存在脂类和蛋白质等的代谢异常。为了满足胎儿正常生长发育,维持孕妇体内正常的糖、脂、蛋白质代谢是不可忽视的。为此,我们将探讨正常孕妇和GDM孕妇的血糖特征,脂类、蛋白质、微量元素等其他代谢因素及其对血糖代谢的影响。
1 糖代谢
为了满足母体和胎儿对营养的需求,在整个妊娠过程中基础和餐后的血糖都发生了改变,孕妇的糖耐量从孕早期开始就不断地发生着变化。
1.1 正常妊娠孕妇的糖代谢
肝和肌是储存人体糖原的重要脏器,肝糖原则是血糖的重要来源,肝葡萄糖生成过程包括肝糖原分解和肝内糖异生。在非孕人群中,平均空腹血糖水平总是维持在5.0 mmol•L-1,糖的生成和利用保持平衡,无论是糖的生成过程还是利用过程受损都会引起空腹血糖的改变。
在妊娠妇女中,空腹血糖水平会随着妊娠的进展而逐渐下降[2],其可能的机制为:(1) 血浆葡萄糖稀释作用。孕6~8周,母体血浆容量开始增加,32~34周时达高峰,血浆容量增加使血浆葡萄糖浓度相应下降。(2) 激素水平的改变。孕早期,低水平的雌、孕激素使胰岛素敏感性增加。(3) 糖的利用增加。妊娠后期胎儿胎盘单位对葡萄糖的利用增加以及母体摄食的增加,促进了B细胞胰岛素的分泌功能。(4) 糖的生成不足。虽然妊娠期肝葡萄糖生成是增加的,但是有限的肝葡萄糖生成不能有效提高循环中血糖浓度。胰岛素可以抑制肝葡萄糖生成,但是随着肝葡萄糖生成的增加会使孕妇的空腹胰岛素水平增加。空腹血糖的下降与肝葡萄糖生成的增加伴随着空腹胰岛素的增加,导致母体肝胰岛素敏感性的下降,从而使糖耐量正常孕妇对肝葡萄糖生成的抑制减弱。糖耐量正常的肥胖孕妇,由于自身胰岛素分泌功能的缺陷,更不能有效抑制肝糖原分解,所以,肥胖孕妇的肝胰岛素敏感性更低[3]。
1.2 GDM孕妇的糖代谢
GDM糖异常首先表现为餐后血糖异常升高,血糖维持高水平的时间延长,恢复到正常的时间延后,甚至表现为空腹血糖水平升高,但早期空腹血糖水平可以正常。GDM孕妇的平均空腹血糖水平较正常孕妇高,研究表明,她们的肝葡萄糖生成与正常孕妇相比没有明显的改变。但是,肥胖的GDM孕妇空腹胰岛素水平却较正常孕妇有明显的增高[4]。
在整个妊娠过程中,随着胰岛素敏感性的显著下降,胰岛B细胞分泌功能代偿性增加。若此时孕妇的胰岛B细胞功能不足以补偿胰岛素抵抗时,即可引起糖耐量的异常。因此,GDM可以看作是高胰岛素血症和胰岛素抵抗所致碳水化合物代谢异常。
1.3 正常妊娠孕妇的胰岛素敏感性
胰岛素不仅是体内降低血糖水平的激素,同时也是促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。在妊娠前期,低水平增加的雌激素使胰岛素敏感性增加。在Catalano等[5]的研究中,妊娠前至妊娠12~14周,孕妇的胰岛素敏感性增加了15%~20%。但是至妊娠中晚期,在高水平雌、孕激素的作用下胰岛增大,B细胞增生,胰岛素分泌随妊娠期延长逐渐增多,形成高胰岛素血症。同时,由于孕妇体内抗胰岛素物质如胎盘泌乳素、雌激素、孕酮、皮质醇和胎盘胰岛素酶等增加,使孕妇对胰岛素敏感性随孕周增加而降低。所以,在整个妊娠过程中,孕妇对胰岛素的敏感性呈先短暂增强后逐渐下降的趋势。
1.4 GDM孕妇的胰岛素敏感性
GDM患者与正常妊娠妇女相比存在更严重的胰岛素抵抗。邓顺有等[6]的研究显示,GDM孕妇空腹胰岛素、胰岛素敏感指数[ISI,ISI=-ln(1/FINS×FPG),其中FINS为空腹胰岛素水平,该指数反映外周组织对胰岛素的敏感性,数值越大,表明外周组织对胰岛素越不敏感]均较正常孕妇高,提示存在更严重的胰岛素抵抗。Kuhl[7]亦认为,GDM患者与正常妊娠妇女相比,胰岛素敏感性更低,且在产后不易恢复。Xiang等[8]对175名拉丁美洲籍西班牙孕妇进行的队列研究显示,GDM孕妇即使在产后很长一段时间内并未发展为糖尿病,但是通过高糖钳夹试验检测提示,在妊娠的后3个月,GDM孕妇的胰岛素敏感性相较于妊娠期间糖耐量正常的孕妇的是有所下降的。胰岛素的敏感性不仅体现在增加的糖利用上,也体现在对肝葡萄糖生成等内源性葡萄糖生成的抑制能力上。这种抑制能力与胰岛素对游离脂肪酸的抑制有密切的关系。在妊娠后期,GDM孕妇的胰岛素对肝葡萄糖生成的抑制是下降的。经过整夜的空腹后,GDM孕妇的肝脏产生过量葡萄糖,尽管基础胰岛素的分泌也随之增加,但是由于肝胰岛素抵抗的存在,GDM孕妇的空腹血糖仍高于正常孕妇[4,9]。
1.5 正常妊娠孕妇的胰岛素分泌
Catalano等[4,9]的一个纵向研究提示,随着妊娠的进展,静脉输注葡萄糖激发的胰岛素分泌逐渐升高,尤其是消瘦孕妇的胰岛素分泌量的增加是更显著的,这可能是消瘦妇女在怀孕前拥有更好的胰岛素敏感性。但是,在正常糖耐量孕妇的妊娠过程中,消瘦孕妇的胰岛素敏感性的下降幅度要高于肥胖孕妇,表现出餐后血糖值的升高。
妊娠过程中,胰岛素分泌的增加(或者说是B细胞分泌功能的增加)应该看作是胰岛素抵抗的增加而不是降低,甚至是在没有内源性胰岛素存在的情况下,胰岛素抵抗也可能会发生,就像是1型糖尿病。在动物试验中,胰岛B细胞群的增加源于胰岛B细胞的增生和肥大。而在妊娠妇女中也观察到了胰岛的增生,他们可能就是导致妊娠晚期孕妇空腹胰岛素分泌增加,而空腹血糖正常或偏低的原因。
1.6 GDM孕妇的胰岛素分泌
当孕妇体内的胰岛素分泌不能代偿慢性胰岛素抵抗时就会发生GDM,从而易于进展为2型糖尿病。研究GDM孕妇胰岛B细胞的功能缺陷程度,可以根据B细胞的功能来间接推测未妊娠妇女患GDM的风险。从免疫学角度来看,胰岛素分泌的下降与胰岛细胞的进行性破坏有关。从遗传学角度来看,胰岛素分泌低下是由于其他疾病而非妊娠导致的胰岛B细胞功能异常,如常染色体遗传或母系遗传的糖尿病等。事实上,所有试验都表明GDM孕妇比糖耐量正常孕妇的胰岛B细胞功能下降了30%~70%。有GDM或GDM病史的妇女都有胰岛素抵抗的存在,胰岛B细胞功能的损害都是建立在胰岛素抵抗的背景下的。GDM的胰岛素敏感性的改变(早期略升高,后期大幅度下降)总体来说是下降的。西班牙的Tripod试验[10]表明,通过改善或降低慢性胰岛素抵抗来降低对B细胞的分泌需求,可以缓解B细胞的功能衰竭,从而预防糖尿病。
2 脂代谢
2.1 正常妊娠孕妇的脂代谢
从机体的整体来看,非肥胖孕妇脂肪组织的增加是继发于显著增加的全身含水量,非肥胖健康孕妇在妊娠期将会增加大约3.5 kg的脂肪。至妊娠后期及哺乳期,皮下脂肪会成为母体和胎儿热量的来源,但内脏脂肪量的增加则会导致胰岛素敏感性的下降。偏瘦的孕妇在孕早期脂肪生成占主导,孕后期脂解作用占主导;相反,在肥胖孕妇中脂肪生成仅发生在孕早期,脂解作用在早期和晚期都占主导作用。
妊娠期肝脏脂代谢的变化导致了循环中甘油三酯、脂肪酸、胆固醇和磷脂的改变,经历妊娠前8周短暂的下降后,甘油三酯、脂肪酸、胆固醇、脂蛋白类和磷脂等就开始稳步上升,妊娠期的高雌激素水平与胰岛素抵抗导致了孕妇的高甘油三酯血症。在妊娠后期,由于肝星形细胞能改善脂解作用和加强脂肪代谢,孕妇所储存脂肪的代谢使血清脂肪酸和甘油增加。当出现长时间的空腹(48 h)或稍短时间的空腹(18 h),母体代谢立刻转变为脂肪燃烧而产生酮体,血清葡萄糖、胰岛素和丙氨酸减少,脂肪酸和β-羟丁酸增加。加强的脂解作用和生酮作用使孕妇能够利用储存的脂肪来补充能量减少蛋白质的分解代谢,从而保证胎儿糖类和氨基酸的供给,为胎儿在母体内的生长发育提供保证。这也正是妊娠期高血脂的意义所在。
近年来,我们对脂肪细胞的认识不断加深。脂肪细胞不仅是母体能量的储存池,也是在代谢过程中发挥重要角色的有效的代谢组织。脂肪组织中富含有细胞因子和炎症介质,能够增加胰岛素抵抗(如TNF-α)或降低胰岛素抵抗(如脂连素、IL-10)。
2.2 GDM孕妇的脂代谢
在GDM孕妇中,尤其是在妊娠后期,甘油三酯升高,高密度脂蛋白降低。也有研究[11]指出,GDM孕妇的总甘油三酯升高,低密度脂蛋白降低。GDM孕妇与正常孕妇之间开展的一项研究[12-13]中,通过高胰岛素-正常血糖钳夹试验显示,在两组人群中都表现出了随着妊娠的进程胰岛素对游离脂肪酸抑制能力的减弱,但是在GDM组中抑制能力更低。原因可能为:(1) IRS-1和IRS-2的降低,PI3激酶的P85a亚单位的显著增加。(2) PPAR-γ的降低。PPAR-γ的降低和脂蛋白酯酶mRNA的降低与妊娠晚期胰岛素抵抗的增加有关,并且导致脂解作用的增加,后期脂肪量的减少。所有这些变化最后都导致GDM孕妇妊娠后期FFA的升高和脂肪氧化的增加,从而使胰岛素抵抗增加及血糖的进一步升高。
2.3 GDM孕妇的蛋白质代谢
目前,比较一致的观点是GDM孕妇的蛋白质代谢没有明显的改变。尿素是蛋白质分解的产物,检测其在体内的量可以明确蛋白质代谢在GDM中的变化。许多实验[14]表明,妊娠满36周的GDM孕妇的尿素量与正常孕妇没有明显的差异。同样,Zimmer等[15]通过同位素标记的方法得出,GDM孕妇与正常孕妇对照组体内亮氨酸与苯丙氨酸的量没有明显的不同。但是,他们也发现,出生婴儿的体重与母体体内亮氨酸与苯丙氨酸的含量成正相关,而和母亲体重却没有太大的关系。
同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种反映血管损伤的含硫非必需氨基酸,为蛋氨酸代谢的中间产物,参与甲基的转移。为了解孕妇血清Hcy水平与血脂参数间是否存在联系,Vitoratos等[16]选取36名孕38~40周的初产妇分为两组,A组包括平均孕周为38.12周的21名健康孕妇(孕24～28周50 g糖筛查血糖水平均在7.2 mmol•L-1以下);B组包括平均孕周为38.14周的15名GDM孕妇(孕期首次发现糖耐量异常,按Carpenter和Coustan的诊断标准确诊),该组妇女的治疗均为饮食控制,并每周两次检测空腹、3餐前后及睡前血糖水平。结论为GDM患者的血清Hcy水平并未升高,且其血脂指标与血清Hcy水平无关。但Cho等[17]对韩国275名孕妇进行的为期4年的一个前瞻性研究结果表明,高Hcy血症是GDM孕妇在早期产后发展为糖尿病的一个独立危险因素。
2.4 GDM孕妇的微量元素代谢
Wang等[18]检测了孕妇体内的硒、铜、锌、钙、镁、磷、铁、铝等微量元素,结果提示,妊娠妇女体内的硒、锌、钙含量较正常未妊娠妇女明显降低,而GDM及糖耐量降低孕妇的含量更低,而铜含量却相反。研究结果显示,在妊娠后期给孕妇适量补充硒、锌、钙是非常有必要的。Zhila等[19]通过对741名妊娠妇女的研究显示,孕妇体内的维生素D的量与孕妇的胰岛素敏感性呈正相关,与胰岛细胞功能呈负相关,GDM孕妇体内的维生素含量明显低于正常孕妇。GDM孕妇体内维生素D的缺乏是继发2型糖尿病及代谢综合征的高危因素。
3 结论
孕妇在妊娠期的糖代谢与脂代谢的变化是非常明显的,他们共同导致了GDM的代谢紊乱,也是导致并发症的主要原因。同时,微量元素代谢也存在着明显的变化,但是蛋白质代谢的变化却不是非常明显。因此,早期诊断GDM,严格控制血糖水平,积极控制血脂水平,适量补充硒、锌、钙、维生素D等微量元素能有效减少GDM孕妇产科并发症,阻止或延缓其产后发展为糖尿病。
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