中药及其活性成分对绝经后骨质疏松症的治疗及其作用机制

［摘要］绝经后骨质疏松症是更年期妇女的常见全身性骨代谢疾病，体内雌激素水平下降是其重要病因。激素替代疗法（HRT）虽然在多年的临床实践中有着良好和肯定的疗效，但其在提高妇科肿瘤发生率等方面具有明显的副作用。临床实践已经证明，多种妇科中药方剂、单味中药及中药植物雌激素样活性成分对骨质疏松症有确凿疗效且副作用小。其主要通过作用于靶组织、靶细胞的雌激素受体并进而影响其下游信号传导通路中骨代谢相关调节蛋白和因子的表达情况，达到对骨质疏松症的防治效果。同时，近年来雌激素相关受体的研究也为全面揭示中药及其活性成分抗骨质疏松症的作用机制提供了新的可能角度和途径。

［关键词］妇科中药；活性成分；绝经后骨质疏松症；植物雌激素；雌激素受体；雌激素相关受体

［稿件编号］20110719001

［基金项目］国家自然科学基金项目（30772849）；高等学校创新引智计划（B07007）；北京中医药大学自主科研课题（JYBZZJS014）

［通信作者］*牛建昭，教授，博士生导师，Tel：（010）64287538，Email：niujjzz@263net

目前，绝经后骨质疏松症已成为更年期妇女的常见全身性骨代谢疾病，成为危害妇女健康的主要疾病之一，而且其发病率仍在呈现出不断上涨的趋势[1]。该病主要以骨吸收增强、骨量丢失、骨质疏松性骨折的发生率上升为主要特征[2]。研究表明，卵巢激素分泌不足，雌激素水平下降是该群体骨质疏松表现的重要原因[3]，也就是说，骨质疏松症状的发生与体内雌激素含量有着密切的关系，骨组织可以接受和应答雌激素的刺激和调节，雌激素对骨代谢有重要的调控作用。

1雌激素、植物雌激素与绝经后骨质疏松症之间的关系

11雌激素水平下降是绝经后骨质疏松症发生的主要病因研究发现，成骨细胞、破骨细胞、间叶干细胞、骨细胞中均有雌激素受体（estrogen　receptor，　ER）[45]。其中成骨细胞是骨组织中最重要的一类细胞，它对骨形成和维持正常骨量非常重要[6]；其增殖、分化、矿化等功能均与骨形成密切相关。雌激素通过作用于以上细胞的雌激素受体，进一步影响与骨吸收、骨形成有关的若干种细胞因子，发挥骨保护作用。其机制和途径涉及多个方面，如：促进降钙素的分泌、抑制骨吸收、促进肠钙吸收、促进骨增殖、促进骨胶原生成和TGFβ等细胞因子变化、抑制骨凋亡、引起内源性NO增加、活性氧分子改变等。因此，绝经后体内雌激素水平的下降必将导致骨质疏松症状的出现及发展[3，7]。有报道表明，因绝经后骨质疏松而导致的髋关节骨折的几率随年龄增长而升高，雌激素水平下降是其最主要病因[8]。

12HRT对绝经后骨质疏松症的效应及其副作用基于上述发病机制，从内分泌学的角度来看，绝经期妇女处于一种雌激素缺乏的状态，HRT在多年的临床实践中已被证实对治疗绝经后骨质疏松症有着良好和肯定的疗效[911]。一些老龄妇女已习惯于长期，甚至是终生服用雌激素，用以抵抗骨质疏松。在2001年，50～74岁美国妇女中接受激素替代治疗的比例达到40%以上。但长期使用的副作用，如易产生高血凝状态、高血压、水肿等，尤其是在增加妇科肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌等疾病发病风险方面的副作用一直困扰着临床和基础研究人员[1213]。研究表明，HRT与侵入性乳腺癌的发生有极为密切的关系；5年以上的HRT更是可明显增加乳腺癌的死亡率[14]。许多女性因对癌症和禁忌症的恐惧而不愿进行HRT[3]。HRT防治骨质疏松症的益处远不及其导致乳腺癌发病风险提高的不足。因此，HRT的使用应局限于可能的最短持续时间，在治疗绝经期综合征时应致力于考虑HRT的替代方法[15]。而且，对于已经是妇科肿瘤患者的病人来说，如部分接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者，更易出现骨质疏松症状，其治疗过程中如果能够不使用激素，对其病情发展和预后尤为重要　[16]。因此，也更迫切地渴望HRT的替代方法，即一些能够缓解更年期症状、减少骨质疏松风险同时副作用小的天然药物。

13植物雌激素对绝经后骨质疏松症的效应近年来，从植物中来源的一类具有与雌激素类似化学结构和效应的化学成分——植物雌激素（phytoestrogen，　PE）引起了世界范围的广泛关注。植物雌激素是指某些能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受体，从而具有雌激素样和/或抗雌激素活性的植物成分。作为一类非固醇类植物来源的、具有雌激素活性的化合物，其结构大多与哺乳动物雌激素相似，它们都有2个芳香环，并且环上均有羟基取代[17]。大豆中的异黄酮类化合物是较早被作为雌激素受体调节剂使用的植物雌激素样化学成分，大量研究已经表明，异黄酮成分具有抗骨质疏松的效应。正因为植物雌激素的化学结构与雌激素类似，故也可结合并作用于ER，具有与天然雌激素相似的抗绝经后骨质疏松的作用，且副作用（如导致肿瘤和血栓形成等）小，因此具有广泛的应用前景。妇科常用中药中往往含有不止一种植物雌激素成分。无论妇科中药方剂、单味中药，还是其所含有的活性成分，就其对于骨组织、骨细胞的作用机制及应用情况，目前国内外学者从整体动物、细胞、分子水平进行了一系列的探索和研究，已经取得了许多引人注目的研究结果。

2中药方剂和单味中药对绝经后骨质疏松症的治疗及其作用机制

多年的临床实践和动物实验研究都表明，多种中药方剂或单味中药在绝经后骨质疏松症的治疗中具有长期的应用历史和明显的临床疗效。例如，淫羊藿、三七、补骨脂、骨碎补、牛膝等均是在“壮骨”方面具有悠久应用历史的传统中药。

21中药方剂对绝经后骨质疏松症的治疗及其作用机制叶喜阳等临床研究表明，由淫羊藿、续断、补骨脂等组成的仙灵骨葆胶囊（主要成分为淫羊藿）对药物性卵巢去势所致雌激素水平低下而引起的更年期症状及骨密度下降有较好的预防和治疗作用，而且同时子宫内膜厚度和血清雌二醇浓度均无明显改变[18]。刘维嘉等报道，由淫羊藿、熟地黄、淮山药、赤芍、白术、茯苓、丹参、元胡、骨碎补、生地黄、泽泻、山萸肉、丹皮、川芎、当归、党参、甘草等组成的补肾健脾活血汤对绝经后雌激素水平下降引起的骨质疏松症有明显疗效，治疗6个月后，治疗组骨密度较对照组有明显提高[19]。李颖等实验研究发现，由淫羊藿、补骨脂、丹参、黄芪、熟地黄、白芍等10味中药组成的骨康方剂可使去势大鼠全身骨密度、腰椎骨密度增加，I型胶原交联羧基末端肽（ICTP）显著降低，血清中I型前胶原羧基末端前肽（PICP）显著升高，与雌激素作用趋势一致，可抑制骨吸收、促进骨形成；对卵巢切除所致骨质疏松症有明显的治疗作用[20]。韦大文等用淫羊藿、补骨脂、骨碎补、菟丝子、墨旱莲、女贞子、牛膝等药物组成的补肾方（低剂量）连续给药12周后，去势雌性大鼠血清雌二醇和胰岛素样生长因子1（IGF1）含量显著增加、白细胞介素6（IL6）和肿瘤坏死因子α（TNFα）含量显著下降，该补肾方具有明显抗去势大鼠骨质疏松的作用[21]。卢建华等在研究分别具有滋阴补肾和温补肾阳之功效的经典补肾方剂左归丸和右归丸对去卵巢大鼠I型胶原代谢的影响时，发现去卵巢造模大鼠给药12周后，2种方剂均可明显降低血Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）、尿Ⅰ型胶原氨基末端肽排泄率（NTX/Cr）和脱氧吡啶诺啉排泄率（DPYD/Cr），从而减缓骨转换、抑制骨吸收、减少骨量丢失，对骨质疏松症起到了一定的治疗作用；且2种方剂的效应没有明显的区别[22]。杨帆等发现中、高剂量骨安颗粒（由盐制巴戟天、杜仲、黄芪、牛膝等组成）可显著提高去卵巢骨质疏松模型大鼠全身、腰椎及右股骨的骨密度，显著降低大鼠血清TNFα，白介素I（IL1），IL6的含量；高剂量时还可增加大鼠血清雌二醇含量[23]。葛全胜等应用食饵性高脂血症大鼠进行实验时发现，主要由熟地黄、鹿茸、水蛭、川穹、天龙、补骨脂等组成的降脂壮骨中药灌胃8周，可显著增强骨组织中ER　mRNA和蛋白质表达，促进骨形态发生蛋白2（BMP2）表达，BMP2是成骨细胞转化促进因子，在调控骨形成、调控成骨细胞产生骨钙蛋白和碱性磷酸酶、促进成骨细胞分化中有关键作用[24]。