【摘 要】目的：分析软骨发育不全产前诊断检查的临床意义，通过出生后积极治疗降低软骨发育不全的发生几率。方法：通过使用产前诊断方法，由我院2016年1月至2017年1月收治的500名孕妇中检查出存在3例软骨发育不全的胎儿。结果：通过检查发现，胎儿四肢及长骨短小，头围较大且腹部膨隆，这些是声像图的主要表现。结论：产前诊断属于筛查胎儿软骨发育不全的最佳方法，加之后期积极治疗，可以有效降低软骨发育不全的发生几率。
【关键词】软骨发育不全；产前诊断；出生后治疗
前言
软骨发育不全主要表现为成人遗传性的身材矮小，属于非致死性的骨骼畸形问题。患儿会出现四肢短小，躯干相对狭窄、细长等表现，同时还会伴随巨颅、面部发育不良以及前额突出等问题，严重影响了患者的心理及生理健康。在25孕周后，软骨发育不全的胎儿便会出现长骨生长滞后问题，且确诊时多数病例已经进入了晚期，增大了临床治疗的困难性，对此，对于软骨发育不良问题，应做好产前诊断工作。本文以我院2016年1月至2017年1月收治的500名孕妇为例，分析了产前诊断的实际效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1临床资料
将我院2016年1月至2017年1月收治的500名孕妇作为研究对象，其年龄在19至38岁之间，最终通过产前诊断方法检查出3名软骨发育不全的胎儿。
1.2仪器与方法
此次产前诊断主要采用超声检查方法并配合使用无创产前检查方法，在超声检查时采用型号为VOLUSON730的检查仪器，探头频率为3.5MHZ。在检查过程中，孕妇应保持仰卧姿势，并对其 腹部进行多切面检查，详细记录胎儿的头围、各长骨的长度、胸围以及足底长度等参数值，观察胎儿长骨以及形态骨化程度。
2 结果分析
在检查过程中，发现3名胎儿出现四肢长骨极小、回声减弱、双顶径头围增大、胸腔狭窄以及椎骨无骨化等特点，且孕妇羊水开始增多，肋骨细小，回声减小。
3 讨论
3.1软骨发育不全致病原理
研究发现，软骨发育不全疾病主要由编码基因FGFR3突变所致，在物种进化角度层面，FGFR3高度保守，可以诱导或阻碍多种靶基因转录，影响了软骨细胞的增殖与分化，从而影响了长骨的发育与生长。在静息状态下，FGFR3属于无活性单体，且其在于纤维细胞生长因子结合后会变为二聚体，激活细胞内酪氨酸酶的活性，使酪氨酸残基磷酸化，并在与多种蛋白结合过程中启动下游信号的传导通路。在此过程中，丝裂原活化蛋白激酶以及转录活化因子的通路最为关键，其中转录活化因子的通路可以抑制软骨细胞增殖，而丝裂原活化蛋白酶则可以抑制软骨细胞的分化过程，从而导致FGFR3出现基因突变，导致胎儿出现严重软骨发育不全、骨骼软骨发育低下等问题，产生遗传性的骨骼畸形问题。
多数软骨发育不全的胎儿均携带FGFR3的突变基因，在生理情况下，活化后的FGFR3会迅速泛素化，之后被蛋白酶降解，终止了信号传导。研究发现，G380R不会影响FGFR3二聚体的稳定性，但会增强酪氨酸激活酶活性，延缓了蛋白酶的降解过程，增强了软骨细胞增殖与分化干扰，从而出现软骨发育不全疾病。
3.2软骨发育不全的父龄效应
软骨发育不全属于十分常见的显性染色体遗传疾病，且严重的软骨发育障碍还会导致胎儿在胚胎早期或者出生后一年内死亡。多数软骨发育不全化胎儿表现为杂合突变，父母双方均表现正常，但疾病的致病基因更多来自于父亲，产生了典型的父龄效应。相较25岁以下的男性，生育年龄在25至40岁的父亲，其后代患有软骨发育不全疾病的风险将会逐步上升。当父亲年龄超过50岁时，后代疾病的风险甚至会上升10倍。在精原细胞的增殖与分化过程中，携带突变基因的FGFR3 更具备选择优势，且与父龄年龄产生正相关关系。男性的精子持续终身，随着年龄的增加，反复的增殖与分化会导致精原细胞出现基因突变问题，以致增大了后代患有软骨发育不全疾病的几率。
3.3软骨发育不全的产前诊断分析
一方面是采用产前超声检查方法，对于患有软骨发育不全疾病的父母，以及重复生育软骨发育不全胎儿的父母而言，需要在孕早期、孕中期等进行侵入性的产前诊断，检查胎儿的FGFR3基因。超声检查较为适合不存在生育软骨发育不全患儿且生育史正常的父母，且其属于产前诊断的主要方法。在孕早期11至13周以及20至23周的胎儿进行超声检查方法，往往无法查出异常情况，一般在孕晚期时可以通过超声检查发现胎儿的四肢长骨明显短小等问题。在判断过程中，胎儿股骨长度应低于孕周均值两个标准差以上或者低于孕周参考数的5%，则表示胎儿长骨短小。且还可以通过检查胎儿面部发育不良、鼻梁低平以及前额突出等情况进行辅助检查。但需要连续进行超声检查以动态监测胎儿的长骨发育情况以确诊，在19至35孕周时，正常胎儿的长骨每周平均增长1.8至2.3毫米，而36孕周后，胎儿每周平均增长0.6至1.0毫米，而软骨发育不全胎儿的长骨生长速度明显滞后，可以通过产前诊断进行判断。在产前诊断软骨发育不全疾病时，集中于孕期的29至35周，这为此后的临床治疗带来了较大困难，为了提前产前诊断时间，在诊断时应采用超声检查、无创产前检查等方法。
另一方面则是无创产前检查方法，上个世纪90年代，Lo等人在妊娠男性胎儿的孕妇外周血浆游離DNA中发现特异性片段主要决定于Y染色体，孕妇外周血中存在游离胎儿DNA。随着第二代测序技术的进步，国内外已经开始广泛使用无创产前基因检测方法。游离胎儿DNA中包含着胎儿全部的基因信息，理论层面看来，可以由染色体异常确定遗传性疾病。孕妇多数的血浆游离DNA均来自于自身，当前的技术无法准确分离，对此，检测范围仅局限于父源染色体疾病、自身基因突变遗传疾病以及性染色体疾病等方面。
使用无创基因诊断方法时需要采集胎儿的DNA，此方面最常使用的便是PCR技术，扩增分析血浆中胎儿纤维细胞生长因子受体的基因片段，发现其片段上1138位点的G已经被A所取代。当前利用产妇外周血中的胎儿DNA进行产前诊断依然处于实验阶段，只有获得高浓度的DAN模板并简化检测环节，才可以使这种方法真正走向临床实际操作。同时，也可以采用绒毛活检技术，通过组织培养孕早期细胞，获得更多羊水的细胞，在早期便可以准确实现产前诊断。此种诊断方法可以检测多种遗传疾病，且可以有效避免母源DNA的感染，效果显著。羊水细胞培养技术也得到了进一步应用，其可以准确穿刺，且穿刺针直径较小，降低了胎儿的流失率。但此种技术的实施也存在一定难度，羊水中的活细胞较少，且需要严格的无菌操作环境，稍有不慎实验便会失败。除此之外，也可以采用胚外体腔穿刺技术，孕早期在B超引导下，利用穿刺针刺入孕妇的胚外体腔，抽取一定液体用于产前诊断。胚外体腔穿刺技术不需要刺破孕妇的羊膜，有效避免了羊水渗漏问题，降低了对胎儿的直接损害。且相较绒毛活体检验技术而言，可以降低胎儿畸形的发生几率。但研究报道发现，胚外体腔液中含有大量的蛋白质、维生素以及微量元素等物质，无法确定抽取体液是否会影响胎儿的正常发育，依然需要进行大样本的对照研究。在基因诊断环节应主要使用PCR单链构象多态性分析方法，抽取软骨发育不全患者的DNA，并扩增含有 FGFR3基因突变位点的区域，且利用限制性内切酶消化PCR产物，之后在使用电泳检测方法。在检测中可以发现，软骨发育不全胎儿将会出现正常的PCR产物，以及被内切酶消化后的两条DNA片段，但正常人却只出现与PCR相同大小的单条带片段。在检测常见基因突变点时，PCR限制酶切法已经成为最为常用且有效的方法，但根据基因突变的不同类型，电泳条件也存在差别，因此很难全面掌握。且多态性条带与正常条带很容易重叠以致无法准确判断，加之双链的出现将会干扰实际实验效果。
2015年，Chitty等人通过实验分析了无创产前基因诊断在软骨发育不全疾病中的效果，发现其检查敏感度为96.2%，阳性预测值为100.0%，阴性预测值为95.5%以及特异度为100.0%。且数字化的输出模式还可以提升检测结果的准确性与客观性，可以在24至48小时内完成多个样本的平行检查。除此之外，无创产前基因诊断还可以有效筛选出高龄生育人群，并可以进行胎儿FGFR3基因突变的筛查工作，提升了软骨发育不全疾病的检查几率。
3.4软骨发育不全出生后的药物治疗
首先是采用他汀药物治疗，促进FGFR3受体内移，缩短信号的传导时间。软骨发育不全患儿大多伴随高血脂病症，增大了心脏病的发生几率，而他汀药物在改善软骨发育不全症状的同时还会保护患者的心脑血管。其次是受体拮抗剂药物，可以干扰MAPK下游细胞外调节蛋白激酶信号的传导通路，但其安全性与有效性还有待进一步研究。最后是利钠肽类似物，其可以干扰MAPK细胞外信号的调节激酶途径，加速了长骨的生长速度，治疗效果较为理想，患儿并未出现头痛、咳嗽以及体位性低血压等不良反应。但靶向治疗也存在一定问题，软骨组织缺乏血管，高密度的软骨基质会形成药物屏障，对此，此后的治疗研究应确保局部治疗的同时尽可能的降低全身的副作用影响。
综上所述，在检查胎儿软骨发育不全疾病方面，应使用产前诊断方法，比如产前超声检查以及无创产前基因诊断等，且检查期间应有效辨别成骨不全症状。目前，在妇产科中，超声检查以及无创产前基因诊断技术已经得到了广泛使用，且具备较高的准确性，方法无创性与重复性良好，准确率较高，属于初步筛查软骨发育不全的理想检查方法。
参考文献
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