新生儿糖尿病临床研究

[摘要] 新生儿糖尿病（简称NDM）是一种异质性的单基因的遗传病，有很大的几率被误诊成1型糖尿病。由临床表现的各异，可以将NDM归类为两种，一种是暂时性新生儿糖尿病，英文名为TNDM ；另一种为永久性新生儿糖尿病，英文名为PNDM。该文针对新生糖尿病的类型做了阐述，病对其发病机制和识别，治疗进展进行了分析研究。

[关键词] 新生儿糖尿病；临床研究

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）06（b）-0113-02

1 新生儿糖尿病的类型及其临床表现

NDM分为永久型和暂时型，在活产婴儿中，其发病率大约处于20万分之一至30万分之一之间。新生儿糖尿病在临床上的表现特征比较隐秘，比较难发觉，因而在出生半年内的糖尿病患者都需要排查此病。NDM的发病原因在于基因突变而致的胰岛β细胞的缺陷，但是在临床多发现突变基因往往的散发性的新出现的突变。突变基因的种类一般为编码胰岛β细胞ATP-敏感性（KATP）钾通道Kir6.2和SURl亚单位的KCNJll以及ABCC8基因突变，这些占了绝大部分。当然还存在一小部分基因突变，比如胰岛素基因（INS）缺陷。当突变基因确定以前，新生儿糖尿病大多数被诊断为1型糖尿病，一般是通过传统方法注射胰岛素来进行治疗，这种方法的治疗效果并不怎么理想，而且因为血糖变化比较大，所以比较难以控制。2004年Gloyn等第一次对KATP通道编码Kir6.2亚单位的KCNJll基因突变和编码SURl亚单位的ABCC8基因突变型新生儿糖尿病作了报道，他们提出通过格列本脲治疗法可以有效控制血糖，这位新生儿糖尿病患者带来了福音。在其后研究显示，磺脲类药物在治疗新生儿糖尿病方面起到了较好的效果，而且其副作用微乎其微，但此药物的剂量变化范围通常较大。NDM患儿临床表现通常情况下没有“三多一少”这些比较典型特征的症状，TNDM最早出现于出生之后5 d之内，最晚可能到生后42 d左右发病，一般情况下于21 d之内以内发病。患者高血糖（通常情况下全血血糖超过7 mol/L）能持续14 d以上，一般这种情况需要使用胰岛素加以治疗，病患者普遍情况下其尿糖呈阳性，尿酮体有很大几率呈阴性的或为轻微阳性的。NDM中的有相当一部分母亲子宫内生长比较缓慢的迹象，而且有一些会有脱水比较严重的情况。除此之外，还会出现的症状有体瘦，口渴，尿量较多的症状，而且经常会出现眼睛比较警觉，脐疝、腹股沟疝，少部分有有巨颌、巨舌等症状，通常情况下有较大几率出现泌尿系统感染症状，有的会出现败血症。发生酮症酸中毒（DKA）现象的情况比较少。据统计，50%以上的患者体重比较低，经常发现有高血糖的现象。PNDM在临床上的症状表现特点与TNDM大同小异，单情况更严重一些，发生DKA及酮尿的概率较大，脱水的概率非常大，而且在早期阶段还会出现糖尿病的血管并发症。TNDM一般而言在采用胰岛素作一定时期治疗后，症状会缓和一些，但是有一部分患儿会有复发的迹象，复发的时间段可能是青春期，页有可能是成人期。

2 新生儿糖尿病的发病机制

一般情况下，胰岛β细胞分泌胰岛素是因为葡萄糖产生了一定的刺激作用。患者在进食后，血糖会升高，在非胰岛素依赖的葡萄糖转运体2的作用下到达β细胞内部，葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）在很短的时间内把磷酸化转化为6-磷酸葡萄糖，在经过种种代谢过程之后，会生成很多ATP。GCK是在调节人体血液的葡萄糖量的过程中起到了非常重要作用的酶，这种作用跟葡萄糖浓度的感觉器有类似效果。GCK 基因活性在受到抑制后，mRNA 剪切发生异常，会使其失去活性而发生突变，血葡萄糖水平升高后导致糖尿病，成年起病的青年型糖尿病（MODY）2 型。如果是GCK 基因纯合突变这种情况就会出现NDM；如果是激活的突变，那么久可能出现新生儿血糖低的情况。胰岛β细胞内ATP除以ADP 得到的比值如果增大，久能在一定程度上对ATP 敏感性钾通道或者是KATP 通道的活性产生一定的抑制作用。Kir6.2 和SUR1组成的KATP 通道如果在人体内大范围的表达，那么就会在一定程度上对β细胞胰岛素的分泌、α细胞胰高血糖素的分泌和肠L 细胞胰高血糖素样肽（GLP1）的分泌起到了调节作用。最后，还会参与到下丘脑腹侧正中神经元细胞对低血糖的负反馈调节活动中。KATP通道的比较关键的门控分子是ATP与ADP，因此可以说ATP与ADP的比值对于通道的活性来讲非常的重要，使得KATP 通道与细胞代谢相耦联。当处于静息状态时，钾通道是开放的，β细胞超极化会使得电压依赖型钙通道进入关闭状态。进食后，血糖会升高一部分，β细胞内代谢而成比较多的ATP， ATP/ADP 值能营销KATP 通道的闭合装套，胞内钾离子浓度如果升高，那么就会使得细胞膜去极化，电压依赖型钙通道处于开放状态，钙离子发生内流，导致胰岛素β细胞释放。ABCC8和KCNJ11 基因的纯合突变或杂合突变往往能致使KATP的活性丧失，KATP的通道不能实现开放。进而持续不断的分泌胰岛素，这样会出现低血糖现象，而KATP 通道的高活性突变也能致使NDM。

3 新生儿糖尿病的早期识别方法

NDM的病因不仅仅只有一个，在新生儿出生的一周之内发生糖尿病，患者就可以在KATP 通道突变和6q24 基因印迹异常这两种情况中进行筛查。由于胰岛素的促合成作用比较强，患者在新生儿期往往会现象低体重现象，出现这种情况有很大几率是6q24基因印迹发生了异常情况，可通过甲基化学来分析进而对其确诊。NDM、T1DM 和MODY 患者可能是阳性糖尿病家族遗传而致，需要详细问清楚情况。因为就算是在同一基因突变中，其临床表型的情况复杂多变，没有均一性而言。有报道称，同一家系中基因E227L， KCNJ11突变在临床上往往表现为TNDM、MODY和妊娠期糖尿病。当患者有家族史，那么其家庭中的人员也需要做基因筛查工作。一旦出现新的突变，但当前没有临床或理论证明此突变跟糖尿病由一定关系，可以通过对患者的父亲、母亲做基因检查，这样能对确定这一系列变化是否为致病突变。

4 NDM的治疗进展情况

根据欧美国家的一些临床研究成果表明，因为KCNJll基因和ABCC8基因突变而患NDM的患者，通过磺脲类药物并口服，可以取代胰岛素对其治疗，并且效果比较理想，没有出现很明显的不良反应。因为这种类型的患者往往有KATP通道关闭故障，且磺脲类降糖药物能直接作用到SUR，实现KATP通道的关闭功能，进而可让胰岛素释放功能正常；与此同时，因为SUR在神经组织或骨骼肌细胞中广泛存在，磺脲类药物对于一些基因缺陷所致的症状也有比较理想的改善，例如癫痫等。所以，可以说，磺脲类降糖药物比外源性胰岛素注射更切合此类患者的需求。当然也出现过一些例外的情况，Tammaro等报道称，KCNJll基因L164P杂合或纯合突变所导致的NDM在磺脲类药物的作用下也会出现没有反应的现象，这样仍然需要通过胰岛素治疗，体外电生理学研究页能证实此位点的突变的KATP通道不会受到磺脲类药物影响。针对由其他分子异常导致的NDM来说，当前阶段，最好的也是唯一的选择还是胰岛素。值得提醒的是，虽然TNDM患者在短时间胰岛素治疗之后血糖可以回到正常状态。但是因为50%以上的TNDM患者常常于儿童时期或者青春期会发生复发的现象，对于这样的患者就需要随机性地进行访问查看，以免出现复发，以及在复发后进行及时性治疗，这样才能对预后作一定的改善。

在目前阶段，关于NDM的临床研究大部分源于欧美，在亚洲人群中除了日本和韩国有一些病例研究，其他国家的这方面研究少之又少。在我们国家，这种糖尿病比较特殊，一直没有得到医学界的足够重视，在很多NDM患者的治疗过程中，他们会被诊断为1型糖尿病，而且都是建议终身使用胰岛素进行治疗。据Suzuki等报道，由于KCNJll和ABCC8基因突变引起的NDM占到了NDM患者总量的35%。针对此部分人群作正确的基因诊断分析，不但可以让他们脱离胰岛素，还能对血糖进行很好的改善和控制，以及还能改善存在神经系统异常等其他临床伴随症状，大大提升了患者的生活品质以及临床预后也会有较好。

4 结语

新生儿糖尿病，是一种比较少见的病，对其的研究对2型糖尿病有一定的提示意义。针对NDM患者的基因诊断治疗，不但对疾病的分型有一定的帮助，还能依据不同患者的不同致病基因对其作靶向的药物治疗。

[参考文献]

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（收稿日期：2016-02-15）