[摘要] 全面二孩政策开放以来，高龄夫妇备孕的孕前保健咨询的常见问题表现为生育力下降、产科合并症增加、新生儿出生缺陷升高等。具体为年龄是独立影响生育的因素，高龄夫妇生育力下降表现为受孕率下降、流产率增加，高龄女性产科合并症和并发症上升，并且更容易受环境因素致畸、新生儿出生缺陷明显升高，子代精神心理异常等。对于南宁市而言，特别应该注意防控高发的地方性遗传性疾病地中海贫血。对于高龄夫妇生育，临床应加强孕前优生检查、孕前均衡营养摄入及保持心理健康，孕期重视产前筛查及产前诊断，预防重症地中海贫血儿等先天性缺陷的发生，优生优育，以提高出生人口素质。
[关键词] 高龄夫妇;生育;孕前保健咨询;孕前优生健康检查
[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）01（b）-0151-04
[Abstract] Since the opening of the comprehensive two-child policy in China， the common problems of the pre-pregnancy health counseling for elderly couples have been the decline of fertility， the increase of obstetrical complications， the increase of the birth defects of newborns and others. Specifically， age is an independent factor affecting fertility. The decline in fertility of the elderly couples is characterized by a decrease in pregnancy rates， an increase in abortion rates， an increase in obstetric complications and other complications among elderly women， and a greater vulnerability to environmental factors. The birth defect of the newborn significantly increases， and there is a significant mental and psychological abnormality of the offspring. Special attention should be paid to the prevention and control of the high incidence of the endemic genetic disease thalassemia for Nanning City. For the elderly couples， we should strengthen the prenatal eugenic examination， balance the nutrition intake before pregnancy and maintain mental health， pay attention to the prenatal screening and the prenatal diagnosis during pregnancy， prevent the occurrence of the congenital defects such as severe thalassemia in infants， and give a good birth and good care to improve the quality of the birth population.
[Key words] Elderly couples; Fertility; Pregnancy health counseling; Pre-pregnancy eugenics examination
2010年至今，孕前優生检查已经随国家政策的调整在南宁市实施了8年，全面二孩政策2016年实施以来，高龄夫妇参检率明显上升。女方年龄≥35岁，男方年龄≥40岁视为高龄夫妇;根据《高龄女性不孕诊治指南》及《孕前保健指南》的要求，应该在高龄夫妇中进行孕前优生检查及咨询。
1 影响高龄夫妇生育备孕的常见问题及对策
1.1 双方年龄较大，影响受孕率
国内外公认的女方生育年龄>35周岁分娩，称为女方高龄生育，高龄生育对母胎双方风险均增加，并增加畸形儿的风险。高龄是女性不孕的独立影响因素，卵巢储备功能在18岁达到高峰，35岁生育能力开始下降[1]。高龄生育的卵母细胞有丝分裂失常，纺锤体分离异常，卵子受精能力下降。Faddy等[2]的研究表明，女性的生育能力在37～38岁出现明显下降，呈现“折棍”样改变，卵泡消耗在生育最后10年内明显加速。评估女性生育力的主要指标为基础性激素水平、抗苗勒氏管激素、阴道B超行窦卵泡计数、卵巢体积等。连续两个周期基础卵泡刺激素（FSH）水平分别在>10～15 U/L、>20 U/L、>40 U/L，分别意味着卵巢功能不良、卵巢功能衰竭隐匿期、卵巢功能衰竭。高龄女性基础FSH/黄体生成素（LH）比值>3时提示卵巢储备功能及反应性下降，在促排卵过程中可以添加适量LH。基础雌二醇（E2）水平>80 ng/L（293 pmol/L），提示卵泡发育过快和卵巢储备下降;>100 ng/L（366 pmol/L）为卵巢低反应状态。女性在37岁以后窦卵泡数目（AFC）以11.7%的速度下降，其数目与年龄呈负相关。AFC<5个提示卵巢储备功能不良。目前认为卵巢组织再生能力有限，冻存胚胎和成熟卵母细胞为首选保存女性生育力的途径、玻璃化冷冻方法为冻存主要方法[3]。
男性高龄≥40岁。有研究者[4]认为生育的另一个主要危险因素是男性年龄超过40岁，在ART中，辅助生殖的囊胚着床率、流产率、妊娠率及活产率与男性高龄有关，年龄≥40岁的男性体外受精（IVF）受孕失败的可能性是<30岁男性的1.7倍。另外，有研究[5]发现男性生育力呈指数型下降的年龄从35～39岁开始（斜率-0.11～-0.12），并独立于女方年龄，甚至39岁后生育力年下降率高达21%～23%。
高龄夫妇备孕建议女方行卵巢功能评估，经阴道B超监测排卵、必要时查输卵管功能、染色体检查;男方行精液检查及性激素测定、必要时查输精管功能、染色体检查，完善孕前遗传咨询。根据临床分型联合中成药麒麟丸、坤泰胶囊、定坤丹等传统中药保护高龄夫妇生育功能[6]，促排卵治疗、黄体补充支持;适当放宽IVF准入条件，进行辅助生殖助孕。对于卵巢早衰或无精症的患者，可使用赠卵、精子库精子授精后胚胎移植。
1.2 地中海贫血的遗传咨询
地中海贫血（简称“地贫”）是一种最常见的血红蛋白病，常见的分型为α、β-地贫，为常染色体单基因隐性遗传疾病。在广西壮族自治区，壮族人口、瑶族人口分别占广西人口的33%、3%。徐湘民等[7]调查发现，在中国南方人群中，广西壮族自治区α、β-地贫的携带率高达17.55%、6.43%。其中壮族人群中，α-地贫携带率为20.12%、β-地贫为7.01%;瑶族人群中α-地贫携带率为20.84%、β-地贫为5.17%;南宁市是地贫出生缺陷重灾区，严重制约着出生人口素质的提高（每4个本地人中就有1个是地贫的携带者）[8]。根据我国的国情，选择婚前及孕前行地贫筛查及基因诊断确诊风险夫妇是最为经济的干预措施之一。在国家孕优项目的基础上，广西壮族自治区增加地贫筛查和基因诊断纳入桂妇儿信息系统管理进行地贫防控[9]。地贫筛查根据血常规及血红蛋白电泳进行分型，夫妇双方筛查均为阳性者进入高风险干预的目标人群。干预的核心措施为产前诊断选择性流产纯合子胎儿。双方均为同一种类型的地贫夫妇有可能生出致病的孩子，每次妊娠均有1/4可能，必须在充分知情同意的情况下进行产前诊断。产前诊断分别为绒毛期（孕9～11周）、羊水期（孕16～20周）、脐带血期（孕24～28周），其成功率分别为>99%、 >99%、>95%;以羊水期取样的胎儿丢失率最低，其次为绒毛期及脐带血期。对于重症巴氏水肿胎，孕11～20周可以行无创超声产前诊断。对于产前诊断为致病性重型基因型者，建议终止妊娠;产前诊断为中间型地贫基因携带者，其临床表现异质性较大，应充分告知夫妇进行知情选择，以决定是否行医学引产。
1.3 高龄夫妇致复发性流产概率增加
连续发生3次或3次以上的自然流产称为复发性流产。专家共识中指出，自然性流产的发病率为15%～25%，2次自然流产率为5%，3次或3次以上自然流产率为1%[10]。孕妇年龄>35岁、紧张型夫妇均会增加复发的因素。2007年Farr等[11]研究表明，通过体外受精-胚胎移植（IVF-ET）受孕并观察到胎心后，年龄<33岁自然流产率<10%、33～34岁为11.4%、35～37岁为13.7%、38～40岁为19.8%、41～42岁为29.9%，而 >42岁高达36.6%。刘玉昆等[12]的研究表明，胚胎染色体异常是高龄复发性流产最主要的流产原因，占67.1%;其次为内分泌因素、子宫异常。高龄偶发性流产的绒毛染色体异常发生率要高于复发性流产的染色体异常发生率。夫婦双方染色体异常占复发性流产3.7%。刘佳杰等[13]的研究发现，女方不明原因复发性流产与高龄男性精液常规中精子存活率、精子活力、精子密度有关。对于复发性流产，建议女方从遗传因素、生殖道解剖因素、生殖内分泌因素、生殖道感染因素、免疫因素、凝血功能以及男方精液常规+畸精率+精子DNA碎片、微量元素、抗精子抗体等方面完善相关检查，明确病因后，早孕期行抗免疫、抗凝、免疫球蛋白等综合治疗。并精准保胎，改善妊娠结局[14]。
1.4 女方高龄导致先天愚型儿发生率增加
先天愚型临床表现为严重智力低下、生长发育迟缓及伸舌样痴呆特殊面容。其男性患者无生育能力而女性患者偶有生育能力。新生儿中先天愚型的发病率为1/800～1/600，全国每年出生的患儿可高达27 000例。高龄妊娠所生育的活产婴儿中，先天愚型的患病率明显增加。有报道[15]称，母亲年龄与先天愚型的发生密切相关，母亲年龄分别在20～24岁、25～29岁、30～34岁、35～39岁、40～44岁、45岁以上，先天愚型患儿的发生率分别为1/1800、1/1500、1/800、1/250、1/100、1/50。
对于已生育过先天愚型儿的高龄夫妇来说，建议优生遗传咨询，在孕早期行阴道B超测量颈部透明带厚度NT及鼻骨B超检查;中孕期16～20周羊水穿刺细胞染色体检查或早孕期9～12周绒毛膜细胞染色体检查，产前诊断确诊为先天愚型儿者，建议终止妊娠。无阳性病史的高龄孕妇也可以中孕期15～21周行母体血清学甲胎蛋白（AFP）、雌三醇（E3）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）“三联筛查”，计算危险度后再建议是否行产前诊断。
1.5 高龄夫妇与子代精神性疾病相关
父亲高龄与儿童孤独症、精神分裂症的关系密切，有研究表明美国儿童孤独症在人群中患病率为1%～2%。Buizer-Voskamp等[16]调查表明，与20岁男性相比较，40岁以上男性生育子代患儿童孤独症的风险较之高出3.3倍。王云霞等[17]调查发现，约50%的“单独二胎”备孕女性在孕前存在轻度抑郁状况。许娟娟[18]的研究表明，高龄孕产妇二孩生育焦虑抑郁情绪主要受自身环境、家庭、经济、疼痛因素及社会支持等方面影响。众多学者认为高龄孕产妇的心理健康问题会导致难产率及产后出血概率增加，甚至会导致其极端行为如自杀及杀婴等。卢娜等[19]的研究表明，高龄不孕女性二胎的生育压力在积极应对与消极应对压力方式中会产生不同的影响，在积极应对生育压力的中介效应显著。健康的生活方式、调节备孕前的情绪、亲朋好友的倾诉及心理咨询是4种有效解决高龄女性焦虑、抑郁的办法[20]。
1.6 剖宫产后再次妊娠
剖宫产后再次妊娠，妊娠合并症和并发症、不良妊娠结局、剖宫产瘢痕妊娠胎盘植入风险均增加。理论上说，只要有宫腔手术史都有可能发生剖宫产瘢痕妊娠。发生剖宫产瘢痕妊娠的风险与距离末次剖宫产的时间无明显相关性，剖宫产瘢痕缺陷、剖宫产憩室、瘢痕窦道等因素导致再次妊娠风险增加。Rotas等[20]报道1次剖宫产后有52%的病例发生剖宫产瘢痕妊娠，而随剖宫产手术次数的增加，发生剖宫产瘢痕妊娠的病例并未增加。俞晓敏[21]对于10 508例孕产妇的研究表明，对于妊娠高血压疾病、胎盘植入和产后出血等妊娠合并症的发病率增加，高龄组妊娠合并内科疾病、血栓性疾病等并发症发生率均高于非高龄组，高龄组剖宫产率较非高龄组高（67.08%比48.51%）。剖宫产后再次妊娠，须在妊娠前行子宫附件阴道彩超探明是否有瘢痕憩室，必要时行宫腔镜检查。妊娠早期，建议行阴道彩超确定孕囊与上次手术疤痕有无关联，及早做好产前检查。
1.7 环境因素对高龄夫妇的不利影响
赖剑锋等[22]的调查发现，在远大于对照组的微波辐射强度情况下，有50.66%观察组性功能障碍，有24.66%观察组性功能障碍状况远比对照组严重。刘维娜等[23]的研究表明，多因素分析后，影响胚胎停育的4个独立危险因素分别为孕期熬夜（比不熬夜者高167.2%）、吸烟（比不吸烟者高747.2%）、住房装修（比不装修者高160.5%）、孕期使用电脑（比不使用电脑者高748.2%，而且暴露于视频终端有可能增加致畸形）。工作环境噪声>50 db，可引起人体内分泌紊乱，影响生殖功能。在超过95 db的环境下，男性性功能紊乱、睾丸发生萎缩;孕妇妊娠高血压疾病、胎儿缺氧、胎儿听神经受损、智力低下等。汽车尾气含二噁英，对人体可能产生不可逆的致畸性、致癌性、致突变性，可致男性生殖功能下降。酗酒的女性发生胎儿酒精综合征的概率为4%～35%[24]。
2 均衡营养摄入，增补叶酸
均衡膳食营养摄入，按照居民营养膳食宝塔的结构要求及膳食指南推荐，控制体重指数在18.5～23.9 kg/m2理想范围，补充富含铁的食物、孕前3个月补充叶酸。平衡膳食，谷类为主、粗细搭配、优质蛋白摄入。南方妇女红细胞叶酸缺乏率约7.8%，北方妇女约54.9%;全国神经管畸形平均发病率南方约1.5‰，北方约为7‰。孕前3个月及孕早期补充叶酸可以预防80%的神经管畸形儿[25]。我國农村妇女补服叶酸计划对高龄夫妇均有益，高龄女性推荐服叶酸0.4～0.8 mg/d直至怀孕后3个月。另外，高龄女性可以补服复合型维生素以预防神经管畸形及高同型半胱氨酸血症所致的复发性流产[26]。对于曾生育先天愚型等出生缺陷儿的夫妇，建议双方进行遗传咨询及细胞或分子遗传学筛查及产前诊断。曾生育过神经管缺陷儿的女性，行叶酸测定及叶酸亚甲基甲氢叶酸还原酶基因测定，推荐按叶酸治疗量5 mg/d补充，直至怀孕后3个月。同时注意大剂量叶酸补充后可能会掩盖维生素B12缺乏导致的神经受损症状。
3 重视产前筛查及产前诊断
高龄孕妇早孕期应在建立孕产妇保健手册（立卡）前积极就诊，孕4～5周开始行抽血检查血β-HCG、孕激素（P）、E2及阴道超声检查确定孕龄，确定胚胎是否存活及胚胎大小、卵黄囊大小情况，通过横向比较及纵向比较精准保胎。产科立卡后，应按时产检，孕早期10～13周，行胎儿染色体母体血清学检查联合阴道B超测量胎儿颈部透明层厚度进行产前筛查，建议行游离β-HCG及妊娠相关血浆蛋白检查，异常者行绒毛或羊水穿刺行染色体核型检查排除常染色体三体情况[27]。地贫风险夫妇可在产前诊断确诊胎儿地贫基因型。
4 小结
综上所述，高龄夫妇再生育，其生育力下降，女方孕期产科合并症、并发症较多，其后出生缺陷及其他风险均增加。为了减少及避免先天性缺陷儿的出生，应提倡夫妇在最佳生育年龄（女性22～29岁，男性35岁前）完成生育。对于高龄夫妇再生育，应重视孕前优生检查及咨询，提前做好职业规划，调整作息及营养摄入，避免有毒有害环境因素影响，调节人体紧张情绪。妊娠后应加强产检、积极防治妊娠合并症及并发症，加强产前诊断，干预重症纯合子地贫儿的出生及先天性愚型儿等严重危害后代的先天性缺陷的发生，优生优育，以提高出生人口素质。
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（收稿日期：2018-07-09 本文编辑：苏 畅）
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